異性初始&nbp;t細胞。同時，未成熟的d也逐漸成熟，其特點是共刺激分子表達上調，促炎細胞因子分泌增多。最早報道的抗血管生成因子的免疫抑制功能之一是腫瘤來源的vegf&nbp;抑制祖細胞&nbp;d&nbp;的成熟，這導致腫瘤引流淋巴結中癌症新抗原的呈遞減少，從而有助於腫瘤逃避免疫。
與成熟&nbp;d&nbp;相比，未成熟d&nbp;是更強大的fxp3&nbp;+調節性t&nbp;細胞(treg)誘導劑。最近有報道稱vegf&nbp;通過&nbp;vegfr2-rha-fi1&nbp;通路損害成熟&nbp;d&nbp;的免疫功能和遷移能力。功能失調的循環&nbp;d&nbp;和成熟&nbp;d&nbp;種群的減少與許多癌症中&nbp;vegf&nbp;濃度升高有關，尤其是轉移性惡性腫瘤。此外，據報道，vegf可上調骨髓&nbp;d上&nbp;pd-1的表達，這可能會損害&nbp;d介導的&nbp;t細胞啟動和增殖。體外研究表明，通過貝伐單抗或索拉非尼抑制&nbp;vegf&nbp;軸，可以恢復在&nbp;vegf&nbp;存在下分化的&nbp;d&nbp;的功能。因此，抗血管生成抑制劑的給藥增加了淋巴結中&nbp;t&nbp;細胞啟動和激活所必需的功能性&nbp;d。
2抗血管生成治療促進效應細胞浸潤
免疫細胞需要正常和功能性的腫瘤血管網絡才能浸潤腫瘤。將腫瘤特異性&nbp;t&nbp;細胞有效運輸到腫瘤部位並將它們浸潤到腫瘤床中是對癌症免疫療法的反應所必需的。因此，治療前腫瘤中&nbp;t&nbp;細胞浸潤不良通常與對癌症免疫療法的抵抗相關。「血管生成開關」分別由抗血管生成誘導劑和抑制劑控制，例如&nbp;vegf和血小板反應蛋白-1。實體瘤內的缺氧微環境導致血管生成因子的持續產生；因此，「血管生成開關」不斷被激活以滿足氧氣和營養需求。結果，新產生的血管不成熟和異常，並損害&nbp;t細胞外滲。
t&nbp;細胞排斥的一個潛在解釋是內皮細胞分泌的&nbp;t&nbp;細胞趨化因子的下調，例如&nbp;x10&nbp;和&nbp;x11。效應細胞無法穿透實體腫瘤的另一個原因可能是功能失調的腫瘤內皮的粘附分子下調。t細胞浸潤依賴於粘附分子，如細胞內粘附分子1&nbp;(ia1)、血管粘附分子1&nbp;(va1)和d34。體內研究表明，vegf損害白細胞-血管壁相互作用;這一機制涉及vegf誘導的腫瘤壞死因子α(tnf-α)介導的內皮上ia1和va1表達的下調。在人類癌症中，內皮細胞d34的表達也被vegf下調。在r和黑色素瘤小鼠模型中，抗血管生成藥物治療通過增加粘附分子ia-1和va-1的表達，促進白細胞-血管壁相互作用，從而增加白細胞浸潤。總之，vegf&nbp;誘導的功能失調的腫瘤血管系統會干擾&nbp;t&nbp;細胞的運輸和浸潤，並且是癌症免疫治療的關鍵障礙。
3抗血管生成治療減少免疫抑制
臨床前研究表明，vegf&nbp;通過上調多種免疫檢查點分子的產生來促進&nbp;t&nbp;耗竭，包括&nbp;pd-1、-4、g3&nbp;、ti3&nbp;。在其他臨床前研究中，據報道&nbp;vegf&nbp;通過抑制&nbp;t&nbp;的增殖和細胞毒性功能來抑制它們的功能。在&nbp;r&nbp;小鼠模型中，抗&nbp;vegf&nbp;治療逆轉了與&nbp;t&nbp;細胞耗竭相關的抑制分子&nbp;pd-1、-4、g3&nbp;和&nbp;ti3&nbp;的表達。在腎細胞癌()小鼠模型中，貝伐單抗單藥治療增加了瘤內&nbp;t&nbp;的數量並上調了腫瘤細胞上&nbp;h&nbp;i&nbp;類分子的表達。
與抑制效應&nbp;t&nbp;細胞發育相反，vegf&nbp;與&nbp;treg&nbp;細胞上的&nbp;vegfr2&nbp;結合會誘導它們的增殖。事實上，在&nbp;r&nbp;患者中，vegf&nbp;與&nbp;vegfr2&nbp;結合與血液中更多的&nbp;treg&nbp;細胞相關，並且靶向&nbp;vegf/vegfr2&nbp;軸減少了外周&nbp;treg&nbp;細胞數量。此外，消除&nbp;vegfr2&nbp;對&nbp;t&nbp;細胞的影響顯著抑制了&nbp;treg&nbp;細胞向實體瘤的浸潤。
d&nbp;是一種成熟的免疫抑制細胞，vegf促進d的擴增，其機制涉及信號轉導和轉錄激活因子3（tat3）的激活。與這一發現一致，臨床前研究表明，貝伐單抗減少了&nbp;&nbp;小鼠模型中&nbp;d&nbp;的數量。在&nbp;&nbp;患者中，新輔助舒尼替尼增加了腫瘤浸潤淋巴細胞，這與腫瘤內&nbp;d&nbp;的減少有關。另一項研究報告稱，舒尼替尼減少了&nbp;&nbp;小鼠模型中的瘤內&nbp;d&nbp;和&nbp;&nbp;患者中的循環&nbp;d&nbp;。
異常的腫瘤血管會減少血流量，影響治療藥物的輸送，使缺氧惡化，並干擾免疫細胞（尤其是d8&nbp;+t&nbp;細胞）向實體瘤的募集。因此，改善腫瘤血管功能，即稱為「血管正常化」的事件，有可能增強治療劑和逆轉免疫抑制性te&nbp;的遞送和功效。ja&nbp;r&nbp;於&nbp;2001&nbp;年提出了「血管正常化」的概念。從那時起，一系列臨床前和臨床研究報告稱，明智地使用抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正常化並改善其功能。儘管血管正常化反應減輕了免疫抑制，但對其調節知之甚少。2017年，田等人報道稱，ii&nbp;可導致腫瘤血管系統的重塑。在他們的研究中，pd-1&nbp;和&nbp;-4&nbp;阻斷劑改善了血管灌注，降低了腫瘤血管密度，並緩解了&nbp;te&nbp;中的缺氧；這些是腫瘤血管正常化的標誌。
迄今為止，效應&nbp;t&nbp;細胞在檢查點阻斷設置中使腫瘤血管系統正常化的確切作用仍然未知。然而，上述研究有力地表明，被ii激活的d4&nbp;+和d8&nbp;+&nbp;t細胞可以產生和分泌ifnγ，後者與周細胞和內皮細胞上的ifnγ受體相互作用，最終使腫瘤血管正常化。血管重塑和免疫刺激之間的這種交織關係為將血管靶向治療與免疫治療相結合提供了新的理論基礎。
臨床前研究評估
