在葡萄牙戰船炮擊上杉軍所控制的國東半島沿海城池兵砦後，造成上杉軍兩百餘人傷亡、周邊領民三百餘人傷亡。
而後，葡萄牙人見上杉軍毫無反抗之力，他們的老毛病就又犯了，直接在國東半島的沿海的村落中進行大肆劫掠，毫不顧忌這些地區原本是大友領，並在臨走時還掠走上百名領民。
小早川隆景、清水宗治、莊高資、忽那通著、田原親貫等將見識到佛郎機炮的威力後，都不敢隨意出城迎擊，只能眼睜睜看著葡萄牙人揚長而去。
為此，小早川隆景就主動派遣使者前往府內館，敦促大友宗麟不要執迷不悟，應儘早降服於上杉將軍家的軍門之下，可保一族安泰。而且，小早川隆景直接說明了天下六十六州重歸一統指日可待，現任征夷大將軍上杉謙信更是上承天意，下應民心。若是大友家繼續負隅頑抗，那麼先前所指認的「朝敵」、「佛敵」將無法輕易撤消。
然而，大友宗麟卻選擇了留信不報。在他看來，大友家旗下水軍眾仍然保持著一定戰力，而且還有著葡萄牙戰船的協助，至少府內館一帶上杉軍是無法迫近的。
雖然葡萄牙戰船暫時遏制了小早川隆景、清水宗治、莊高資、忽那通著、田原親貫等部攻入豐後一國腹地的勢頭，但是卻並不能同時阻止南九州的上杉軍不斷北上。
不過，葡萄牙戰船在國東半島的惡行還導致了大友家旗下水軍眾的極度不滿，由於大友家旗下水軍眾的不少船夫都是出自國東半島，他們在別府灣的海面上看到了葡萄牙戰船對當地領民大肆劫掠，甚至還掠走不少領民後，皆不願繼續為大友家賣命。
岐部能登守、荒木右衛門、富來彥三郎、櫛松新右衛門等人先後率麾下戰船向上杉軍投降，使得大友家更加勢弱。
元龜三年，五月。
島津義久、長宗我部元親、西園寺公廣、甘糟景持等人率四萬五千餘軍勢，在入田親實、柴田紹安、戶次玄三、志賀道益等人的引導下，順利進入豐後境內，並沿著戶次川迅速北上，兵鋒直指大友家本據府內館支城鶴賀城。
就在南九州上杉軍在岡城設置本陣後不久，一則噩耗從南肥後傳來——人吉城城主相良義陽於響野原被阿蘇軍討取。
原本，相良義陽之父相良晴廣與阿蘇家重臣甲斐宗運之父親宣交好。相良義陽在繼承相良家家督之位後，曾多次與甲斐宗運交換誓書，一方面表示相良家希望與阿蘇家長久和睦，另一方面則是準備聯合起來抵禦島津家的不斷北上。
隨著相良義陽無力抵禦島津勢凌厲攻勢，被迫割地向上杉將軍家投降後，相良家與阿蘇家的盟約就此劃上了終止符。
為了讓新降服的相良家與仍忠於大友家的阿蘇家彼此消耗，島津義久、長宗我部元親、西園寺公廣、甘糟景持等人就催促著極不願與曾經盟友刀兵相向的相良義陽擔任南九州上杉軍的先陣，出兵攻打阿蘇家。
在相良義陽出兵阿蘇領之前還自言自語道：「逆上杉將軍家，則兵敗地失，擊阿蘇家則違背累世之誓。敗和不祥也，背誓則神佛必降罪之。進退維谷之際，不如出兵與甲斐民部大輔入道一戰而亡，請罪先君於地下，以使子嗣長久矣。」
隨後，相良義陽就取來甲斐宗運所寫的誓書，並將其燒毀。
相良義陽表面上徵召了三千五百餘軍勢，但他並不打算盡數用於攻入阿蘇領。他配置本隊八百軍勢，家臣東左京進擔任先陣，配置五百餘軍勢。至於剩餘軍勢，則是令重臣深水賴方統轄，負責留守在八代郡邊境以及護衛小荷馱隊。
元龜三年，四月二十日，拂曉時分。
相良義陽率軍途徑白木神社之際，見一名少女手捧陣羽織而咳血，但很快就消失不見了。
就在相良軍繼續前進之時，相良義陽的旗印被大風吹斷，蓑田信濃守、高橋駿河守、高塚上野介等諸多家臣都認為應停止進軍。但相良義陽並沒有採納，反而下令繼續進軍，直至響野原。
蓑田信濃守、高橋駿河守、高塚上野介等家臣紛紛勸諫道：「臣等認為以響野原之地形設立本陣，並不適合防禦，主公應選擇利於防守之地。」
相良義陽仍然沒有採納家臣們的建議，反而執意要渡過鬼沙川後，在響
