疫反應有關。例如，過繼轉移b-raf中一個點突變的特異性cl導致遠隔效應削弱。在其他情況下，突變蛋白也過度表達，可能有助於增強其免疫原性。
?錯義突變不是導致新抗原肽的唯一遺傳變化。例如，錯配修復（r）缺陷與對ici的強烈反應密切相關，並且pd-1拮抗劑被批准用於微衛星不穩定的癌症，而與來源組織無關。這是對癌症治療的首次「腫瘤不可知論」認同，在這類患者中，移碼突變可以預測反應，表明這種形式的基因組不穩定性在產生新抗原方面特別活躍。有趣的是，最近的研究表明，在r缺乏的情況下，以關鍵r蛋白hl1的缺失為模型的抗腫瘤免疫可能涉及dsb的過度末端切除和異常dna修復中間產物，這些中間產物會錯分為微核，並通過如上所述的cga/sg進行檢測。然而，考慮到其他r因素，包括hs2和hs6，也可以預測患者ici治療後的抗腫瘤免疫反應，高突變負荷仍然是這種現象的主要促成因素更為合理。對各種癌症類型的系統分析表明，小的del也會產生很大比例的新抗原。事實上，r缺陷癌症的移碼突變與新抗原的產生有關。無論如何，在r誘導的遠隔效應緩解期間，這些序列變化的根本原因是dna損傷。nhej和alej的維修經常產生小的del。
?因此，通過修復大量r誘導的損傷而產生的改變的肽序列是遠隔發生期間新抗原的另一個來源。這種免疫原性表位很可能補充通過替代方法產生的新抗原，這些新抗原在很大程度上獨立於受損的dna及其隨後的修復。這包括由於選擇性剪接而改變的肽序列，我們引導感興趣的讀者閱讀最近關於這個主題的詳盡綜述。
fig3dna損傷產生新抗原的機制。
受損的dna可能是基因間的，也可能是基因和啟動子序列之間的。在藥物損傷或hr缺乏時，受損的dna可通過末端連接途徑修復（左側）。由於alej和r導致修復部位的小dels，因此這種修復與序列變化有關。除此之外，nhej的修復涉及到諸如areis等因素的末端處理，這也導致交界部位的小片段變化。總之，這種修復機制導致修復部位的核苷酸序列發生變化。由此產生的錯義突變
能夠引起胺基酸序列的變化，從而產生新抗原。在互補或替代機制中，兩個不同位點的dna斷裂可能導致啟動子易位和特定抗原的異常過度表達（右側）。這些途徑可能不是排他性事件，並可能在遠隔效應期間產生免疫系統靶向的腫瘤新抗原。
亮點
1本文綜述了感知自身核苷酸是導致遠隔效應的免疫反應的初始觸發因素；
2由細胞質自身核苷酸引發的i型炎症改變了腫瘤微環境，從而允許新抗原的呈現；
3天然免疫prr靶向激動劑及其下游分子的出現，提出相關藥物在治療多種惡性腫瘤的臨床前表現出很大的前景。
疑問
1新抗原的起源並未完全明確；
2預測遠隔效應是否存在分子標誌物未能探討；
啟發
1腫瘤的新抗原應該如何研究？
2放療+免疫導致的不良反應增加是否也與自身核苷酸有關？
根據目前免疫標記物的檢測策略，對icis的反應仍然是異質性的。一些晚期非小細胞肺癌患者在最初診斷時未發現轉移，最終在手術後疾病進展過程中發生轉移。
異時性轉移患者通常表現為多發性遠處轉移，大多數患者在開始icis治療前已接受系統治療，如酪氨酸激酶抑制劑（kis）、化療或放療（r）。
新的研究表明，在接受新輔助治療的nsclc患者中，治療方案可能會影響pd-l1的表達和腫瘤免疫環境的特徵。
pd-l1表達和免疫細胞浸潤的腫瘤異質性、多樣性一直是免疫治療領域關注的問題。腫瘤轉移過程中可能發生腫瘤免疫微環境（i）的動態演變。在一定比例的轉移性腫瘤（s）和相應的原發性腫瘤（ps）之間， pd-l1表達存在差異。
評估s與相應ps的腫瘤免疫背景可能揭示nsclc轉移過程中免疫標記物的變化。一個主要的挑戰是，此類研究受到實際臨床過程的限制，在實際臨床過程中，活檢樣本可能無法顯示令人滿意的免疫微環境全景圖，這可能導致活檢和手術標本之間腫瘤內異質性的偏差。
在這項研究中，我們收集了成對的手術切除的原發性和轉移性樣本，以避免活檢中潛在的異質性。我們利用多重免疫熒光（f）和數字圖像分析定量鑑定nsclc中pd-l1的表達和腫瘤浸潤性淋巴細胞（ll）。
28例樣本，8例有兩處轉移，共64個樣本。14例肺內轉移，22例肺外轉移
nsclc原發和轉移部位中pd-l1表達和il的異質性
原發性和轉移性nsclc腫瘤中每個細胞亞群的if染色的代表性圖像如圖1a所示。結果表明，s通常在pd-l1+細胞群中具有較高的pd-l1表達水平（p=0042）和較高的ps（中位數2916vs1850；平均值4234vs3591，p=0096）。s中較低密度的cd8+cl（p=0022）具有顯著性差異，但未發現ics到cs的空間距離存在統計學差異。使用符號秩檢驗確定配對ps和s之間定量免疫標記物的異質性。
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