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?r誘導的dna損傷導致複製叉停滯和複製叉塌陷。完整的dna修復途徑能夠抵消這種作用，這種途徑的損傷可能導致受損的基因組dna向細胞質中的促炎症釋放。該模型的證據目前僅限於對腫瘤細胞系的研究。例如，缺失dna修復蛋白sahd1的hek293細胞中過度的複製叉停滯導致大量的胞質單鏈dna，從而誘導i型免疫信號。有人提出，在關鍵dna修復因子rad51和rpa被破壞後，核單鏈dna的保留缺陷導致這些分子免疫刺激釋放到細胞質中，但是dna從細胞核運輸到細胞質的機制尚未解釋。類似地，hek293細胞另一研究顯示，r誘導細胞溶質單鏈dna和雙鏈dna依賴於受損的複製叉進展和rad51依賴的forkrescue。然而，鑑於cgas不被ssdna激活，參與檢測細胞質受損自身ssdna的prr的身份仍有待確定。此外，由於dna修復受損，複製應力相關dna斷裂和摺疊叉受損單鏈dna泄漏的相關性仍有待研究。事實上，在brca1突變細胞中，parp抑制劑誘導的sa1磷酸化仍然需要通過有絲分裂，這與r刺激的免疫反應具有共性。然而，在r中，複製叉經常停止和崩潰，這些炎症分子的最終細胞質目的地很可能在r的遠隔效應的開始中發揮作用。
?最後，鑑於細胞質自身dna的促炎症性質，這些分子的負調節因子被認為是遠隔效應的看門人。例如，細胞質核酸酶re1已被證明可降解細胞質dna並抑制dna損傷時的先天免疫誘導。事實上，re1的過度表達損害了小鼠的cpdc激活和抗腫瘤cl啟動，最終消除了r/ici的遠隔效應。類似地，dna損傷損傷後線粒體產生的細胞質dna通過自噬被清除。腫瘤細胞自噬的基因敲除導致小鼠的遠隔反應顯著增加，這表明自噬通過去除促炎性自身dna起到另一種負調節作用。因此，細胞質dna的負調節因子也限制了遠隔效應。綜上所述，微核、線粒體或基因組複製應激導致細胞質dna積累的dna損傷可能是腹股溝腫瘤緩解期間先天免疫反應的激活劑。
fig2dna損傷時感知自身核苷酸會觸發先天免疫
細胞質dna可能在核dna損傷時產生，複製中間產物在修復過程中被切割並釋放到細胞質中。細胞質dna的其他來源包括線粒體dna（dna）和微核dna的釋放。這些分子已被證明被cgas識別，cgas通過激活和磷酸化er相關的sg促進cgap的產生和隨後的下游信號傳導。這觸發了一個涉及許多因素的磷酸化級聯反應，包括bk1和各種ikk家族蛋白。dna損傷導致rna釋放到細胞質中，這是轉錄調控解除的結果，尤其是包括se在內的重複元件，以及rna的釋放。這些分子由rig-i和da5感應，並通過與線粒體膜相關的av結合觸發免疫信號。激活後，av被ri25等因子多泛素化，並參與類似於激活的sg的磷酸化級聯反應。最終，這兩者都導致irf3和nf-kb的磷酸化和核移位，從而誘導先天性免疫效應基因的轉錄。
6dna損傷後產生的新抗原是遠隔效應所必須的
?抗腫瘤免疫反應針對癌細胞中重排和過度表達的蛋白質，在此定義為腫瘤新抗原。鑑於遠隔效應構成了這種反應，新抗原的產生可能是其發生的關鍵一步。放療或化療後的dna損傷可能在這一過程中起關鍵作用。廣泛或錯誤的dna損傷會導致基因組不穩定，導致重新排列的多肽序列的翻譯。此外，基因間不穩定性的增加可能導致轉錄物的過度表達，事實上，異常豐富的蛋白質是腫瘤新抗原的已知來源。
?dna修復通過兩條主要途徑進行。在細胞周期的g2/期，互補姐妹染色單體用於準確複製序列信息和修復無錯誤同源重組（h
r）中的斷裂。另一方面，在g1期缺乏同源模板序列的情況下，dna斷裂主要通過非同源末端連接（nhej）進行修復。然而，細胞中存在許多其他的ddr途徑，如選擇性末端連接（al-ej）；當hr和nhej被淹沒或失活時，可使用這些功能。關鍵的是，這種替代性ddr途徑通常具有內在致突變性，這被認為是基因序列變化的一個來源。事實上，新抗原經常由於肽序列的改變而出現，典型ddr途徑的失活突變與腫瘤新抗原的增加相關。我們認為，dna損傷會產生新抗原，當免疫細胞在克隆選擇的人群中復發時，這些新抗原會成為免疫細胞的攻擊點，從而出現遠隔效應。
?特異性抗癌免疫反應性由識別腫瘤新抗原的cl上的細胞受體介導。為了開發腫瘤疫苗，已經對新抗原的特性進行了詳細的研究，並且新抗原可能通過多種途徑產生，所有這些途徑都依賴於dna損傷驅動的核苷酸序列變化（圖3）。一類新抗原是由損傷誘導的重排驅動的，導致異常的啟動子易位和蛋白質的非典型高表達。這是由dsb和異常的、polθ介導的alej在易位位點發生的。例如，在50以上的前列腺癌中，轉錄因子es通過與prss2啟動子序列融合而在高水平上異常表達。在前列腺癌的早期階段，腫瘤細胞裂解後，抗腫瘤cl針對es新抗原啟動，隨後在大多數疾病的發展過程中，es的直接作用和reg的募集抑制了新抗原。類似地，轉移性黑色素瘤通過易位非典型地表達高水平的晝夜節律基因bal1，這再次與腫瘤中大部分耗盡的cl浸潤相關。類似地，基因間dsb和隨後的修復產生了融合癌基因，如bcr-abl或-run1，它們是在多種癌症中發現的有文獻證明的驅動因素和新抗原。鑑於r過程中大量的dna損傷可能促進al-ej的修復，我們提出類似於上述例子的染色體重排可能遠隔外腫瘤緩解期間產生免疫靶新抗原。
?新抗原的另一個常見來源是導致肽序列改變的基因突變。這包括導致腫瘤特異性胺基酸變化的錯義突變。與這種序列變化相對應的肽在癌症中被識別，並且已經記錄了針對這種突變蛋白質的cl介導的抗腫瘤免疫反應。錯義突變與遠隔抗腫瘤免
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