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肝細胞癌()是最常見的原發性肝癌類型，也是世界範圍內癌症相關死亡的第二大原因。早期患者接受切除、肝移植和消融等治療方式的總生存率>60，而接受化療栓塞或全身治療的晚期患者預後不佳。為了改善這種不良結果，最近在治療中加入並建議了新方案，包括考慮使用ici。因此，各種icis，包括程序性細胞死亡1(pd-1)抑制劑、pd配體1(pd-l1)抑制劑和細胞毒性淋巴細胞相關蛋白-4(-4)抑制劑，在患者中的可行性和安全性正在研究中。然而，報道的icis的客觀緩解率(orr)僅為15-20，仍不令人滿意。此外，最近評估派姆單抗治療晚期患者療效和安全性的keynoe-240試驗未能顯示與安慰劑相比在總生存期和無進展生存期的改善方面具有統計學意義。由於其免疫原性引起的遠隔現象，r在用於提高ici對晚期的療效方面受到了相當大的關注。
最近在一些臨床前實驗和臨床試驗中檢測了協同治療在控制原發性中的功效。然而，這些先前的研究沒有使用轉移性模型，而是使用原位模型，這只能觀察r和ici對原發腫瘤的聯合作用，而不是遠隔效應。因此，在本研究中，我們旨在使用雙側小鼠同源模型研究輻射對遠隔現象的作用和免疫學機制，以及抗pd-1抗體對遠隔效應的影響。
使用hepa1-6細胞建立同系雙側小鼠模型（圖1a）。腫瘤生長曲線顯示，與未照射的腫瘤相比，使用總劑量16gy分兩次照射而不是在單次使用8gy更顯著地抑制照射腫瘤生長（p
為了確定局部照射降低未照射腫瘤大小是否與免疫原性激活有關，我們對腫瘤浸潤淋巴細胞進行了流式細胞術分析(圖2a，b)。數據表明，，而不是單次8gy顯著增加了cd4+ifn-γ+和cd8+ifn-γ+細胞在照射腫瘤（p
為了了解局部照射如何縮小未照射的腫瘤，我們使用流式細胞術檢測了小鼠右後腿的腫瘤引流的腹股溝淋巴結中的dcs（圖3a、b）。數據顯示，總劑量16gy分兩次照射顯著增加了dln中活化dcs比例，這由cd40（p
基於顯示輻射增加dlndc中pd-l1表達的結果，我們確定了pd-1/pd-l1通路的阻斷是否可以進一步增強同源雙側小鼠的遠隔效應模型（圖4a）。抗pd-1抗體比同型igg對照更能抑制雙側hepa16腫瘤的生長，但差異無統計學意義。總劑量16gy分兩次照射抑制了受輻照（p。與單獨放療或抗pd-1單藥治療相比，放療和抗pd-1聯合治療進一步抑制了受輻射和未受輻射腫瘤的生長。用抗pd-1抗體和輻射聯合治療的小鼠腫瘤明顯小於用輻射或抗pd-1單一療法治療的小鼠的腫瘤（圖4d）。單獨的抗pd-1治療並沒有提高生存率，但與放療相結合，它顯著提高了生存率（p
使用cd4和cd8特異性抗體的免疫組織化學顯示，與igg對照相比，單獨的抗pd-1抗體和放療更顯著地增加了cd4+和cd8+細胞在照射腫瘤中的浸潤（p
對第31天收穫的腫瘤進行流式細胞術分析（圖5a）表明，在受照射的腫瘤中，總劑量16gy分兩次照射，而不是抗pd-1抗體治療更顯著增加cd4+和cd4+ifn-γ+細胞的浸潤（p
流式細胞術免疫表型分析顯示，cd220+b細胞、f4/80+巨噬細胞、ly611b+中性粒細胞、ly
