崇禎帝撤換了兵部尚書的職務，砍掉了鳳陽巡撫和巡按御史的頭顱，並將早已革職閒住的五省督師判處死罪。儘管採取了嚴厲措施，官軍仍然無法抵擋張獻忠部隊的進攻。
攻下鳳陽後，張獻忠揮師南下，接連攻克廬州（今安徽合肥）、安慶、和州、滁州，一路沿長江打到了江蘇的儀征。隨後他又回師向西，經英山、霍山，與馬守應部會師於湖北麻城。接著，張獻忠的部隊從湖北進入河南，再進入陝西，由商洛打回關中。張獻忠轉戰千里，忽東忽西，選擇官軍的薄弱環節，打破了官軍在中原圍殲農民軍的戰略計劃。張獻忠回到關中後，與高迎祥在鳳翔會合。在陝西，張獻忠的部隊與明朝兵部尚書洪承疇統率的官軍進行了幾次激烈的戰鬥，洪承疇手下的大將艾萬年、曹文詔等人都被農民軍斬殺，官軍遭受了慘重的損失。農民軍隨即轉而直插河南，繼續展開攻勢。
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四、暫受招撫
崇禎九年（1636年）初，農民軍已經發展壯大到幾十萬人，在河南會合時，常連營百里，而張獻忠的部隊就有十萬人以上。同年九月，闖王高迎祥在戰鬥中遇伏被俘，並被凌遲處死。李自成等大部轉戰於潼關以西地區，而張獻忠的部隊則成為潼關以東地區官軍攻擊的主要目標。張獻忠的部隊在鄂、豫、皖等地輾轉作戰，多次打敗官軍。尤其是在攻進河南時，一舉占領了許州，並殺了左良玉的哥哥。次年三月，在安慶家店的戰鬥中，張獻忠的部隊又擊斃了明將潘可大等人。
然而，由於流民軍各部缺乏統一部署和協同行動，每部各自為戰，到了崇禎十一年（1638年）春，各路農民軍均連遭挫折。特別是崇禎十年（1637年）四月，明朝兵部尚書、內閣大學士楊嗣昌策劃了「四正」、「六隅」、「十面張網」的圍剿戰略，李自成在陝西遭到幾次失敗，劉國能等也在河南歸順朝廷，這些情況都給張獻忠的隊伍帶來了巨大的困難。
張獻忠在進襲南陽的戰鬥中被左良玉的軍隊擊敗，本人也受傷，幸虧被部下孫可望力救脫險，隨後帶著部隊退居谷城（今屬湖北）。在官軍的強大攻勢下，為了保存實力，張獻忠在谷城、羅汝才在鄖陽，分別接受了兵部尚書熊文燦的「招撫」。受「招撫」後，張獻忠拒絕接受改編和調遣，不接受官銜，保持了自己的獨立性。他將四萬人的部隊分布在總部谷城的四周，分為四個營地，每個營地設一名大將率領。在休整期間，張獻忠積極集草屯糧，打造軍器，招兵買馬，訓練士卒。此外，他還經常請人給他講解《孫子兵法》，並結合戰例，總結經驗和教訓，等待時機再次崛起。
五、再舉義旗
崇禎十二年（1639年）五月，張獻忠在谷城重舉義旗，迅速打垮了守備谷城的官軍，殺了縣令阮之鈿和巡按御史林銘球，拆毀了城垣，劫庫縱囚。明朝監軍道張大經和馬廷寶、徐起祚被迫投降。張獻忠離開谷城時，將官府上下大小官員向他索賄的名單、數額和時間詳細地寫在城內外的牆壁上，使百姓看清了明朝政治的腐敗。
張獻忠再起時，羅汝才、馬守應部也起而響應，併到谷城與張獻忠會合。隱伏在商雒山中的李自成也重整旗鼓，經湖北鄖、均地區進入河南。農民起義的烽火，又一次在中原大地上燃燒起來。
熊文燦得知農民軍再起的消息後，立即調左良玉和羅岱領兵追剿。張獻忠將大軍埋伏在房縣以西的羅猴山，布置了陷阱，並派出一支隊伍佯裝敗退，引誘官軍入山，伏兵圍攻，官軍一萬多人全部潰散，羅岱被活捉，左良玉丟盔棄甲，狼狽逃竄，甚至遺失了軍符印信。
崇禎帝得知消息後，一怒之下撤了熊文燦的職，並將其逮捕殺害；左良玉則被降三級，帶罪隨軍立功。接著，朝廷改派大學士、兵部尚書楊嗣昌督師，總督以下均聽其節制，再次展開對農民軍的大規模圍剿。
楊嗣昌一到襄陽，就實施了他策劃的「四正」、「六隅」、「十面張網」的戰略。他集結了十萬大軍，並檄令河南、四川、陝西、鄖陽諸撫鎮將領，分扼要衝，主要任務是全力圍剿張獻忠和李自成。起初，張獻忠不了
