測試廣告1 血管內皮生長因子a(vegf-a)被認為是血管生成的關鍵調節劑，血管生成是指從已有的血管中形成新的血管，如腫瘤血管生成。燃字閣 www.ranzige.comvegf-&nbp;a的產生受到轉錄因子如hif-1(缺氧誘導因子1)或致癌基因的調控。它的促血管生成活性是由vegf受體的激活介導的(vegfr-1，vegf-2)，該受體可在內皮細胞、腫瘤細胞和部分免疫細胞上表達
vegf-a在支持腫瘤進展方面具有雙重功能:一是誘導血管形成，二是作為免疫抑制因子。免疫系統已成為控制腫瘤生長的關鍵因素。d8+t淋巴細胞是由成熟樹突狀細胞提呈腫瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解腫瘤細胞。
然而，腫瘤發展出不同的逃脫機制來逃避免疫系統，如調節性t細胞(treg)的發展或誘導t細胞衰竭。不同的研究強調了vegf-a對這種基於t細胞的免疫抑制的直接或間接影響。本文就抗血管生成藥物的免疫調節作用作一綜述。
treg&nbp;通過調節效應&nbp;t&nbp;細胞功能在免疫穩態中發揮關鍵作用。treg&nbp;的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，並且通常與較差的總體存活率有關。在癌症患者中觀察到惡性積液中的&nbp;vegf-a與&nbp;treg&nbp;的積累之間存在相關性，這表明&nbp;vegf-a&nbp;對treg&nbp;的潛在作用。一項薈萃分析還顯示，vegf-a表達與肝細胞癌()中的腫瘤內&nbp;treg&nbp;呈正相關。因此，vegf-a&nbp;以直接或間接依賴的方式與腫瘤微環境中調節性&nbp;t細胞的誘導和維持有關。
在癌症中，treg&nbp;的積累可以通過不同的機制發生，例如預先存在的&nbp;treg&nbp;的擴增或傳統的&nbp;d4&nbp;+&nbp;t&nbp;細胞轉化為&nbp;treg。未成熟的樹突細胞(d)可以在荷瘤齧齒動物中以tgf-β依賴性方式誘導treg&nbp;增殖。一項初步研究表明，腫瘤細胞系衍生的vegf-a在早期影響造血祖細胞(hp)的發育，導致d&nbp;分化和成熟受損。d&nbp;分化的抑制是由&nbp;vegfr-2&nbp;介導的。在小鼠模型中，&nbp;hp上vegf-a與vegfr-1結合阻斷了nf-b活化從而阻斷d成熟。在癌症患者中，血漿增加的vegf-a&nbp;水平與外周血中未成熟d&nbp;的存在相關。成熟&nbp;d&nbp;的減少與癌症患者外周血中髓源性抑制細胞(d)的增加有關。d，特別是gr1+d11b+d115+(單核細胞)d也可以通過分泌i-10和tgf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中產生腫瘤特異性treg&nbp;。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依賴的方式參與d的增加。vegf-a激活ja2&nbp;-tat3通路促進d的循環積累。腫瘤中vegfr2+d的積累導致預後不良。因此，vegf-a可以同時作用於d成熟和腫瘤宿主的d。這些產生免疫抑制因子如tgf-b或i-10的髓細胞可能參與了treg的積累。此外，在舒尼替尼(一種靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制劑)治療期間，已觀察到轉移性腎細胞癌患者中d下降和treg下降之間的相關性，表明d和treg之間存在聯繫。
最近不同的研究強調了在荷瘤小鼠和癌症患者中表達&nbp;vegfr-2&nbp;的&nbp;treg&nbp;群體。在結直腸癌小鼠模型中，我們觀察到一部分激活的/記憶性&nbp;treg&nbp;表達&nbp;vegfr-2，並且&nbp;vegf-a&nbp;以&nbp;vegfr-2&nbp;依賴性方式誘導&nbp;treg&nbp;增殖。在人類中，鈴木等人表明&nbp;vegfr-2&nbp;由人&nbp;fxp3hightreg選擇性表達，但不在&nbp;fxp3treg&nbp;上表達，可能具有更強的抑制功能。浸潤腫瘤的d45ra-fxp3+d4+treg亞群也被報道在晚期胃癌患者中表達vegfr-2，在這種情況下，vegf-a增加treg增殖的能力已經被證實。
腫瘤組織中的vegfr-2&nbp;+&nbp;treg&nbp;也與臨床結果相關，因為瘤內&nbp;fxp3&nbp;+&nbp;vegfr-2&nbp;+&nbp;treg&nbp;與瘤內&nbp;fxp3&nbp;+&nbp;vegfr2&nbp;-&nbp;treg不同，其與較差的總生存率和無病生存率顯著相關，它是結直腸癌患者復發和生存率低的獨立因素，表明vegfr-2+&nbp;treg&nbp;可能是結直腸癌預後的生物標誌物。在某些腫瘤部位，腫瘤浸潤性treg&nbp;的預後作用仍存在爭議。vegfr-2&nbp;+&nbp;treg&nbp;而不是所有的&nbp;treg&nbp;可以更準確地評估患者的預後。此外，癌症患者可能會對專門針對&nbp;vegfr-2&nbp;+&nbp;treg&nbp;而不是所有&nbp;treg&nbp;感興趣，因為它可以幫助恢復有效的抗腫瘤反應，同時限制自身免疫性不良事件。
正如上文所述，vegf-a可以阻斷d成熟，增加d的積累。因此，未成熟d不能有效激活t細胞。d還通過不同的機制高效抑制效應t細胞:&nbp;-精氨酸酶耗盡，n或r產生和d40-d40連接。同樣，腫瘤相關巨噬細胞(ta)表達pd-1，&nbp;pd-1與pd-1結合，抑制tr信號傳導，導致t細胞失活。vegf-a有助於ta招募;主要進入血管發育不良的腫瘤區域，通過在巨噬細胞表面表達vegfr-1，發揮趨化作用。然而，vegf-a單獨不足以激活它們，這需要其他腫瘤產生因子，如i-4和i-10。這些促炎細胞因子的上調似乎受到vegf-a過表達的支持。
vegf-a介導的異常腫瘤血管系統減少了腫瘤的&nbp;t細胞浸潤
雖然促血管生成因子驅動的腫瘤血管生成旨在促進腫瘤的血液供應，但誘導的血管網絡是不正常的。其特點是血管混亂、不成熟、組織紊亂、灌注不良、滲透性差，部分是由腫瘤分泌的vegf-a異常水平以及tgf-b、pdgf(血小板衍生生長因子)和血管生成素2等因子介導的。在許多人和小鼠實體腫瘤中，腫瘤血管系統的異常結構和功能對d8+t細胞浸潤產生屏障
769.禍根
