陽。楊嗣昌死後，崇禎帝命陝西三邊總督丁啟睿接任督師，繼續圍剿農民軍。原在一邊觀望不戰的左良玉，亦率部前來追擊張獻忠。秋八月張獻忠在信陽為左良玉部所敗，帶傷出商城，走英山方向，又被王允成擊敗。在此之前，羅汝才與張獻忠不合，投奔了闖王李自成。信陽敗後，張獻忠也往投李自成。李自成想把他的部隊改編成自己的部隊，張獻忠不願意，而李自成反而想要殺他，羅汝才阻止。羅汝才私贈五百騎，張獻忠自河南經安徽東下。這時，李自成的農民軍正圍攻開封。督師丁啟睿和左良玉等官軍主力，都北上救援開封。年底，張獻忠乘間陷亳州，入英、霍山區，與「革左五營」相見，「革左五營」是由老回回馬守應、革里眼賀一龍、左金王賀錦、爭世王劉希堯、亂地王藺養成五營聯軍組成的。從此，農民軍的聲勢又復振。
崇禎十五年（1642年）二月，張獻忠率匯合後的農民軍，攻陷舒城、六安，進克廬州，殺知府鄭履祥。又連下無為、廬江，並在巢湖訓練水軍。接著又打敗了總兵官黃得功、劉良佐的官軍。張獻忠農民軍的勝利，使江南大震。鳳陽總督高斗光、安慶巡撫鄭二陽被逮治，起用馬士英代之。十月，張獻忠農民軍被官軍劉良佐部擊敗，張獻忠率部西走鄲水。「革左五營」北投李自成。左良玉為避李自成，盡撤湖廣兵東下。張獻忠乘機攻占黃梅。
崇禎十六年（1643年）正月，張獻忠率部乘夜攻下鄲州。三月，農民軍連下鄲水、黃州、麻城。在麻城，張獻忠招募得數萬人。五月，農民軍西取漢陽，從鴨蛋洲渡過長江，迅速攻占武昌府城。武昌為楚王朱華奎的王府所在地。守城官吏聞風而逃，楚王所募兵為之內應，大開城門迎接農民軍。張獻忠處死楚王后，與部下分食其肉，同時把楚王宮裡的金銀珠寶統統拉走，用了數百輛車子也沒拉完。發銀六百餘萬兩，召集各地流民。
九、鏖戰湖廣
在武昌，張獻忠自稱「大西王」，建立了大西農民政權。他設置了六部和五軍都督府，並委派地方官吏。「改武昌曰天授府，江夏曰上江縣」，並開科取士，招攬人才，共錄取進士三十名，廩膳生四十八名，都授予州縣官職。這時，李自成也在襄陽建號稱王，並對張獻忠占據武昌十分不滿。李自成派人帶書信給張獻忠，表達不滿。此時，左良玉的軍隊再次西上，大西政權的官吏多被擒殺。張獻忠面對這種局面十分害怕，考慮去向。兩境相接，形成了並立的兩大農民軍勢力。張獻忠力弱，無法與李自成對抗。八月，張獻忠率部南下湖南，以二十萬重兵攻占岳州。隨後進攻長沙，明總兵尹先民、何一德投降。
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張獻忠占據長沙後，宣布免徵三年稅糧。接著，又攻取衡州及其所屬州縣，所到之處，義軍紀律嚴明。據清人劉獻廷記載：「余聞張獻忠來衡州，不戮一人，以問婁聖公，則果然也。」
崇禎十六年（1643年）九月，農民軍攻占永州，兵威所震，使廣東南雄、韶州屬縣的官兵「逋竄一空」。明分巡南韶副使王孫蘭嚇得自縊而死。十月，農民軍占領楊嗣昌老家常德府武陵縣，對楊嗣昌父子及其家族仗勢作惡的罪行進行了清算。張獻忠發布的令牌上寫道：「照得朱（誅）賊楊某，昔年曾調天下兵馬，敢抗天兵，某幸早死於吾忍（刃）矣。今過武陵，乃彼房屋土田，墳墓在此。只不歸順足矣，為何拴同鄉紳士庶，到處立團。合將九族盡誅，墳墓盡掘，房屋盡行燒毀；霸占土田，查還小民。有捉楊姓一人者，賞銀十兩；捉其子孫兄弟者，賞千金。為此牌仰該府。」這表明農民軍對官紳惡霸的憎恨。
在農民軍攻占武陵的同時，張獻忠領兵向江西萍鄉進攻，陷萬載，分兵兩路攻下袁州。袁州是江右門戶，失去袁州，則「江右全省皆壞，則兩廣咽喉斷，而金陵之藩籬撤矣」。在左良玉官軍的反攻下，袁州又為官軍奪取。由於左良玉部士兵暴虐，明廷被迫撤回其兵，以招募當地兵戍守。張獻忠利用官軍調換的時機，突襲吉安，連占吉水、永新、安福、泰和等縣，並分設地方官吏，安撫百姓，再次奪回袁州。崇禎十六年（1643年）十二月，在江西總督呂大器帶兵反撲下，吉安等縣又先後失陷。張獻忠
